DynaMeTox

Untersuchung der dynamischen Toxin-Antwort neuronaler Zellen mittels
13C-basierter Stoffflussanalyse

Giftstoffe (Toxine) können Krankheiten wie etwa neurodegenerative Veränderungen des Nervensystems auslösen. Bisher ist jedoch kaum bekannt, welche Stoffwechsel-Vorgänge in Nervenzellen betroffen sind, wie stark die Veränderungen sind und auf welcher Zeitskala sie stattfinden. Zur Erforschung von Toxin-Wirkungen werden bislang vorwiegend Tierversuche eingesetzt. Im Rahmen des Pilotprojekts DynaMeTox soll eine innovative Alternative aufgezeigt werden, welche die Untersuchung des Einflusses toxischer Substanzen auf den Zentralstoffwechsel von Nervenzellen unter definierten Bedingungen in zeitlicher Auflösung quantitativ erlaubt. Mathematische Modelle in Kombination mit Isotopen-Markierungsexperimenten und hochgenauer chemischer Analytik sollen helfen, die Anzahl von Tierversuchen zu reduzieren.


Dynametox

Um den Einfluss von neurotoxischen Stoffen auf den Zentralstoffwechsel zu verstehen und insbesondere die Wechselwirkung zwischen dem Stoffwechsel und dem genregulatorischen Netzwerk zu entflechten, soll die primäre metabolische Antwort von neuronalen Zellen von der adaptiven Stoffwechsel-Antwort unterschieden werden. Dazu wird in der ersten Projektphase das metabolische Netzwerk der verwendeten Zelllinien formuliert und mittels proteomischen und metabolischen Studien validiert. Besonderer Fokus liegt auf dem primären Stoffwechsels (Glykolyse, Pentose-Phosphatweg, Zitrat-Zyklus), der Aminosäure-Synthese sowie der oxidativen Phosphorylierung. Isotopenaufgelöste Metabolomics-Daten werden mittels fortgeschrittener Methoden der 13C-Stoffflussanalyse basierend auf mathematischen Modellen analysiert und der Kohlenstoff-Fluss in Form von metabolischen Flusskarten dargestellt. Darauf aufbauend wird das Potential der Modellierung für das Verständnis der Neurotoxizität untersucht. Dieser Schritt wird durch zielgerichtete Versuchsplanungsstudien begleitet. Im Anschluss an die Pilotphase sollen die etablierten Methoden systematisiert und generalisiert werden, um auf weitere Zelllinien-Toxin-Kombinationen übertragen zu werden.

Diese anspruchsvolle Aufgabe wird durch die enge Zusammenarbeit dreier Projektpartner ermöglicht, welche ihre komplementären Expertisen einbringen:

Bundesministerium

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